Клинико-генетическое исследование папиллярного и фоликуллярного рака щитовидной железы

автор Т.П. Казубская
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им.Н.Н. Блохина» РАМН (дир.- академик РАН и РАМН М.И. Давыдов), Москва

         Причинами поиска более эффективных методов выявления рака щитовидной железы (РЩЖ) является как бессимптомное развитие неоплазии, так и отсутствие надежных марке­ров, позволяющих дифференцировать узлообразования в щитовидной железе. Гене­тические исследования в онкологии открывают возможность не только раннего выявления рака, идентификации его наследственных вариантов, но разработки методов выявления аналогичного заболевания среди родственников больных. Cогласно современным предста­влениям, щитовидная железа состоит из различных клеточных групп обладающих морфо­логическими, гистологическими и функциональными особенностями. Среди них А-клетки или фолликулярные клетки, вырабатывающие тироксин. Они гистогенетически связаны с эпителием третьей жаберной дуги и являются источником рака щитовидной железы. В-клетки (онкоциты) продуцируют серотонин и обладают высокой метаболической актив­ностью. С-клетки или парафолликулярные клетки, гистогенетически связанные с невраль­ным гребнем синтезируют кальцитонин. Опухоли, возникающие в щитовидной железе, могут быть папиллярными, фолликулярными (в подавляющем большинстве содержат смесь папиллярных и фолликулярных элементов) и медуллярными. Для удобства анализа папиллярный и фолликулярный рак был объединен в одну группу, названную - немедул­лярный рак щитовидной железы (НМРЩЖ).

Цель работы: определить роль наследственной предрасположенности к развитию НМРЩЖ, выделить генетически детерминированные формы этого заболевания, изучить их генетическую гетерогенность и разработать тактику  медико-генетического консульти­рования при разных его формах.

Материалы и методы

            для решения вопроса о наследственной предрасположенности к РЩЖ больные анализировались в зависимости от вышеуказанной гистологической структуры. С целью идентификации семейных и наследственных форм  РЩЖ использовался универсальный клинико-генеалогический метод. Сбор семейного анамнеза проводился с использованием специально разработанных карт, куда включались данные обследования больного и сведе­ния о его родственниках. Кроме того, использовался биохимический и другие методы ис­следования. Первая группа состояла из 140 больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ и их 912 родственников. Распределение больных НМРЩЖ по возрасту представ­лено в таблице 1. Из всей выборки больных папиллярный рак наблюдался у 74 %, папил­лярно-фолликулярный в 23% и в 3% случаев – фолликулярный, соотношение мужчин и женщин было 1:5.

Результаты и обсуждение                                                                                                                         

Изучение возраста начала развития заболевания у больных НМРЩЖ показало, что рак у них чаще всего диагностировался в возрастном инте­рвале от 31 до 60 лет (в среднем 47,7 лет), что составило 62,8% от всех случаев заболевания. Интересным является то, что у 78% больных первичные признаки заболевания возникали в среднем на 6 -7 лет раньше установления диагноза. Кроме того, риск развития НМРЩЖ для женщин оказался выше , чем для мужчин (соотношение мужчин и женщин 1:5). Из 140 больных НМРЩЖ - 8 (5,4 %) страдали первично множественными злокачественными новообразованиями, такими как: рак молочной железы, эндометрия, почки, толстой кишки, рак твердого неба, яични­ков, лимфогранулематоз, опухоль мозга (арахноидэндотелиома) и цилиндрома околоуш­ной железы. Сравнение с популяционной частотой первично множественных опухолей (0,003%) показало выраженную тенденцию к поражению различных органов у больных НМРЩЖ. В этом небольшом наблюдении (7 человек) трудно отметить специфичность ассоциаций совместно возникших неоплазий. Однако было отмечено, что у женщин боль­ных НРЩЖ, особенно в молодом  возрасте, риск развития рака молочной железы повы­шен, а риск последующего развития рака почки постепенно увеличивался пропорциона­льно наблюдению за этими больными [1,3,21]. Интересным является и то, что у лиц с первичным папиллярным РЩЖ,  также увеличен риск развития меланомы кожи [22]. Отражают ли выявленные ассоциации этиологическую схожесть, являющуюся результатом мутаций в различных генах под влиянием окружающих факторов среды, или имеет место другой путь патогенетической связи между указанными опухолями, пока неясно. Однако из всего разнообразия встречающихся повторных первичных опухолей у больных НМРЩЖ, особенно у женщин в молодом возрасте, следует обратить внимание, на повышенный риск последующего развития  рака молочной железы, почки, меланомы кожи.

    Анализ заболеваний родственников больных НРЩЖ позволил выявить повторные слу­чаи заболевания папиллярного рака щитовидной железы  (ПРЩЖ), которые были обнару­жены в 2-х семьях. Полученные данные свидетельствуют о том, что ПРЩЖ имеет семей­ный компонент.  В одной из наших семей, папиллярным РЩЖ были поражены мать и дядя больного НРЩЖ и во второй семье, еще у 3 родственника 2-ой степени родства были про­оперированы по поводу папиллярного РЩЖ. Принимая во внимание возраст развития  за­болевания (генетически детерминированные опухоли обычно встречаются в более моло­дом возрасте), в этих семьях был изучен возраст развития (диагностики) РЩЖ у родствен­ников. Он варьировал от 24 до 42 лет и, в среднем составив 33,2 года, оказался на много моложе возраста диагностики не семейных случаев этого заболевания. Кроме того, случаи семейного НМРЩЖ (1,4%) во много раз превысили популяционную частоту этого заболе­вания (0,02). Таким образом, семейный ПРЩЖ можно отнести к наследственно обуслов­ленному. Полученные данные согласуются с литературными, где семейный ПРЩЖ также выделен как синдром семейного папиллярного РЩЖ (СПРЩЖ), выраженный двумя кли­ническими формами. Первая, помимо папиллярного РЩЖ, включает папиллярный рак почки (ПРП) (синдром СПРЩЖ с ПРП), а вторая - включает поражение только ткани щи­товид­ной железы [11]. Выявленные семейные случаи семейного ПРЩЖ можно отнести с синд­рому, при котором поражается только ткань щитовидной железы (СПРЩЖ) (Табл 3).

       Изучение заболеваний родственников из семей больных НМРЩЖ показало, что в 15 семьях есть сегрегация различных доброкачественных опухо­левых и не опухолевых за­болеваний  щитовидной железы, таких как; узловой и диффузный эутиреоидный зоб, базе­дова болезнь, аденома щитовидной железы, хронический тиреоидит. В целом  заболевани­ями эндокринной ткани были поражены 3,2% родственников этих больных. Кроме того, изучение частоты поражения различными злокачественными опухолями среди 912 родст­венников этих больных показало,  что около 4% родственников поражаются различными злокачественными неоплазиями, среди которых  желудок и эндометрий являются наиболее часто поражаемыми органами (табл.2).                   

            Кроме того, среди анализируемых больных были распознаны несколько наследст­венных синдромов предрасполагающих к развитию НМРЩЖ. Эти наследственные синд­ромы, интегральной частью которых является НМРЩЖ, включают в себя нейрокожные нарушения - так называемые нейроэктодермальные дисплазии, характеризующиеся пора­жением многих органов со значительным злокачественным потенциалом. Среди больных НМРЩЖ идентифицировано 2 пациента с наследственным синдромом Каудена, являющи­мся одним из синдромов гамартом (или нейроэктодермальной дисплазии), при котором различные гамартоматозные образования  возникают в тканях эктодермального, мезодер­мального и эндодермального происхождения. У первого пациента 13 лет с синдромом Каудена (рис.1), помимо скротального языка, папиллом полости рта, липом в области пре­дплечий и макроцефалии, в удаленной щитовидной железе обнаружен фолликулярный рак. У его отца [II-1] по сведениям родственников зубы были неровными, различ­ной дли­ны, а в возрасте 22 лет у него удалена щитовидная железа, умер в 35 лет, сведений нет. Его бабушка [I-2] страдает хроническим панкреатитом.                                                                     

Вторая пациентка 16 лет с синдромом Каудена (Рис.2), которой в 13- и в 14 летнем возрасте (соответственно) удалена гемангиома корня языка и папиллома языка, в 15 лет- ангиома подчелюстной области, фиброма мягких тканей левого коленного сустава, киста левой молочной железы. В16 лет на фоне многоузлового зоба ей проведена резекция щито­видной железы (гистологически: инкапсулированные очаги папиллярного рака). Интере­сно, что в 40 летнем возрасте у тети [II-4], при обследовании, были обнаружены кисты в молочной железе и в области ануса (рис.2), а у родственников по линии матери накапли­ваются: опухоль мозга [I-1], рак желчевыводящих путей [I-3] и матки [I-4] . Хотя синдром имеет доминантное наследование, родители этих больных не имели соответствующих син­дрому клинических нарушений, за исключением указаний на заболевание щитовидной железы и изменений в росте зубов у отца первого больного и наличие кистозных образо­ваний у тети второго пациента. Можно предположить, что выявленные у родственников изменения являются результатом неполной пенетрантности и вариабельной экспрессив­ности гена, ответственного за  развитие этого заболевания.                                                         

Следует отметить, что синдром Каудена относится к категории патологических сос­тояний, при которых солидные или кистозные опухоли обнаруживаются в различных тка­нях организма. Патогномоничные критерии: акральный кератоз и трихолеммомы, добро­качественные опухоли волосяных фолликулов, папилломы, ангиомы и  липомы, которые встречаются в более 90% пациентов. Частыми  признаками являются: фиброзные кисты, фиброаденомы и гипертрофия молочных желез (75% женщин), полипы желудочно-кише­чного тракта (40% случаев). Аденомы щитовидной железы и гиперпаротироидизм также часть клинического спектра этого синдрома, а носители герминальной мутации имеют высокий риск развития щитовидной железы, эдометрия, молочной железы (для мужчин и женщин) [4]. Нельзя не отметить, что макроцефалия, доброкачественные и злокачествен­ные опухоли нервной системы, часто наблюдаются при синдроме Каудена.        

 Причиной большинства случаев синдрома Каудена является герминальная мутация гена PTEN (pho­sphotidylinositol 3,4,5-triphosphate) (хромосома 10q21-24.) [13].  Как оказалось, этот ген участвует в регуляции развивающейся и зрелой невральной ткани, действие которого, по видимому и обусловливает включение в этот синдром нервной ткани [12].  Кроме того, установлено, что в центральной и периферической нервной системе во время эмбриональ­ного разви­тия и в течение жизни, уровень экспрессии гена PTEN выше, чем в любых других органах [7]. Интересно, что герминальная мутация гена PTEN обнаруживается в 13-81% случаев синдрома Каудена и в 5% семей, включающих сочетание РЩЖ и рака молочной железы [17]. Кроме того, соматические мутации гена PTENобнаружены в 11% больных меланомой кожи и около половины спорадических случаев рака эндометрия и во многих раках толстой кишки также обнаруживают соматические мутации гена PTEN[10,15,20,23].                                                                                                                                  

В целом эти данные свидетельствует о сложном патоге­незе рака щитовидной железы и гетерогенности этого заболевания, демонстрируя возможное участие гена PTEN в канцерогенезе не только ткани щитовидной железы, молочной железы и эндометрия, нервной ткани, но по видимому и в развитии меланомы кожи.                                                      

Интересно, что многие другие семейные синдромы, идентифицированные среди анализируемых больных, компонентом которых является НМРЩЖ, ассоциированы с мно­жественным типом опухолей возникающих в различных тканях. Так, помимо синдрома Каудена из 140 бо­льных идентифицирован другой наследственный вариант НМРЩЖ, ас­социированный с синдромом Гарднера (вариантом синдрома семейного аденоматозного полипоза САП), который был выявлен у  больного 25 лет. Этот синдром и характеризуется наличием аденоматозных полипов толстой, тонкой кишки, желудка, десмоидными кистами и фибромами кожи и др. У пациента синдром Гарднера был установлен в 17 лет, а в 25 лет он поступил в клинику с подозрением на рак щитовидной железы. При осмотре на волоси­стой части головы обнаружена эпидермальная киста до 4 см в диаметре, на коже лица и туловища множественные пигментные пятна и шрам после удаления кожного образования в детском возрасте. В полости рта выявлено нарушение в области зубных рядов. У больно­го диагностирован РЩЖ, который при гистологическом исследовании оказался папилляр­ным. Кроме того, в области желудка выявлены несколько полипов и ворсинчатая опухоль, которая локализовалась в субкардиальном отделе. Из-за подозрения на малигнизацию вор­синчатого полипа  выполнена резекция желудка. Гистологическое исследование показало наличие множественных гипертрофических и аденоматозных полипов. Этот синдром име­ет аутосомно-доминантный тип наследования, но из семейного анамнеза, только бабушка по линии отца в пожилом возрасте умерла от рака желудка.                                                                 

Предрасположенность к САП вы­зы­вается герминальной  мута­цией в гене APC,  который локализуется на хро­мо­соме 5q21 [9].  

Является ли НМРЩЖ при вышеуказанных синдромах генетически детерминиро­ванным и вызывается структурным изменением в генах PTEN и АРС ответственных за развитие этих мультиопухолевых синдромов, не ясно. Если мутация основного опухоле­вого гена  APC играет основную роль в развитии НМРЩЖ важно определить как гермина­льную, так и соматическую мутацию этого гена в ткани опухоли щитовидной железы пациента с синдромом САП. Было показано, что соматическая инактивация оставшегося аллеля гена APC часто обнаруживается в большинства опухолей больных САП: в десмо­идных образованиях, в аденомах толстой кишки, гепатобластомах и редко, в спорадичес­ких РЩЖ. Однако у пациентов с синдромом САП, ассоциированным с НМРЩЖ, в боль­шинстве изучений не было обнаружено соматической мутации или потери гетерозиготно­сти гена APC. Следовательно,для канцерогенеза щитовидной железы у пациентов с НМРЖ и герминальой мутацией APC не является необходимой полная потеря функции протеина APC, а ген APC не играет основную роль в развитии рака щитовидной железы. Интересным является то, что при синдроме САП ассоциированном с НМРЩЖ часто обнаруживается активация химерного гена ret/PTC [18,26].                                       

         Как для большинства синдромов, объединенных в одну диагностическую категорию - синдромы гамартом, изменения затрагивающие ткани мезенхимального, эктодермального и эндодермального происхождения и варьирующие от ткани к ткани и их связь с функцией главных генов ответственных за эти фенотипические проявления, не достаточно ясна. Общие причины, которые играют существенную роль в развитии мультиопухолевых синд­ромов, не распознаны, однако их клиническое проявление указывает на возможность  род­ственного происхождения этих синдромов. На примере синдрома САП можно предполо­жить, что измененная функция гена APC затрагивает функцию гена RET, воздействуя на молекулярный механизм, ведущий к малигнизации ткани щитовидной железы, выступая как ко-фактор, или оказывая модифицирующее влияние совместно с влиянием факторов внешней среды.                                                                                                                             

Наводят на размышления и изучения роли гена RET во время эмбрионального развития.Специфические перестройки RET встречаются от 2,5 до 40% случаев папиллярного РЩЖ и являются результатом поломки двойной нити ДНК, которая приводит к ошибочной репарации различных регионов (кодирующего и промотерного) гена RET. В результате такой измененный онкоген кодирует цитоплазматический химерный протеин названный ret/PTC [16,18]. Несколько наблюдений подтвердили, что различные изоформы гена RET имеют различный тканеспецифический эффект и как оказалось, этот ген необходим для раннего развития симпатической, парасимпатической и кишечной нервной системы, почки и сперматогенеза и кроме того, он экспрессируется в клетках предшественниках неврального гребня [5, 6,19,24].                                                     

Среди больных с НМРЩЖ был обнаружен другой мультиопухолевый синдром – множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН1), который был идентифицирован у пациентки 58 лет. Синдром МЭН1 насле­дуется по аутосомно-доминантному типу, вызыва­ется инактивирующей мутацией гена MEN1, ( хромосома 11q13). Ген MEN1 состоит из 10 экзонов и кодирует протеин menin и может быть опухолевым супрессором, хотя функция его остается не ясной [2]. Этот синдром относится к редкой форме наследственных заболе­ваний включающий в себя комбинацию более 20 различных эндокрин­ных и нейро­эндо­кринных опухолей. С практической стороны,  для определения этого синдрома используют спектр опухолей, при котором наиболее часто - до 90% случаев поражаются паращитовид­ные железы, в 80%- поджелудочная железа, в 60% - гипофиз, в 35% надпочечники и 25% - щитовидная железа, причем опухоль щитовидной железы никогда не бывает медуллярной. Типичной эндокринопатией, при МЭН1 является первичный гиперпаратироидизм. Клини­ческим критериям для диагностики МЭН1 является наличие у пациента 2-х из 3 главных, относящихся к синдрому МЭН1, эндокринных опухолей, (аденомы паращитовидных же­лез, опухоль поджелудочной железы и опухоль гипофиза). Признаки заболевания  зависят от наличия гормоно-продуцирующих опухолей. Например, избыточная продукция гастри­на при не β-клеточной опухоли поджелудочной железы приводит к синдрому Золлингера-Элиссона (65%). Кора надпочечников при МЭН1 может быть поражена виде единичных или множественных аденом или диффузно гипертрофирована. Нередки мезенхимальные опухоли, такие как липомы, ангиофибромы, коллагеномы, лейомиомы. Наша пациентка поступила с жалобами на боли и тяжесть  в эпигастрии и левом подреберье. При обследо­вании выявлены: рак поджелудочной железы, киста почки, на коже лица и в области пере­дней брюшной стенки больной — ангиофибромы. Как оказалось, в возрасте 56 лет, на фоне гиперпаратиреоидита был удален рак щитовидной железы, (гистологически: папил­лярный рак и явления лимфоцитарного тироидита). Гистологическое исследование удален­ной поджелудочной железы выявило нейроэндокринный рак. В небольшой семье этой бо­льной  указаний на заболевания эндокринных органов среди ее родственников не было. Однако, ее родная сестра, в возрасте 52 лет, перенесла операцию удаления 12-перстной  кишки. Как видно из полученных данных, возраст проявления заболевания, у вышеуказан­ной больной, достигает 56 лет, а у некоторых больных признаки эндокринной дисфункции не развиваются вплоть до 60 -70 лет.  Из-за меньшей агрессивности НМРЩЖ по сравне­нию с медуллярным РЩЖ и невозможности установить абсолютного статуса пораженно­сти с помощью ДНК диагностики, родственники больного с этим синдромом, должны наблюдаться до глубокой старости.                                

            Следует отметить, что все семейные случаи  МЭН1 возникают из одного и того же хромо­сомного локуса [2]. На значительную роль этого гена в канцерогенезе указывают изменения - потеря гетерозиготности хромосомы 11q13, в опухолях поджелудочной желе­зы, гипофиза и паращитовидных опухолях пациентов с МЭН1, которую также обнаружи­вают в спорадическом фолликулярном РЩЖ [16,27,28].  Кроме того, у пациентов с герми­нальными мутациями гена MEN1 выявлена тканево-специфичная вариабельность злока­чественного потенциала опухолей входящих в этот синдром. Так, наиболее характерное поражение при МЭН1 — аденомы паращитовидных желез и ангиофибромы, почти всегда доброкачественные, в то время как опухоли кишечника/поджелудочной железы и карцино­идные опухоли, чаще злокачественные [15].                                                                           

В целом, среди больных с НМРЩЖ семейные наследственные синдромы иденти­фицированы в 4% случаев. В таблице 3 представлены синдромы, ассоциированные с по­вышенным риском развития НМРЩЖ.  Как видно из таблицы, наследственный папилляр­ный и фолликулярный рак щитовидной железы ассоциируется с рядом наследственных семейных синдромов и может быть распределен на формы, при которых папиллярный рак возникает - как основной компонент синдрома (синдром СПРЩЖ или синдром ПРЩЖ с ПРП) и -  как менее частый компонент семейных опухолевых синдромов. При изучении этих синдромов можно обнаружить некоторую схожесть в их клиническом проявлении. Как показано в таблице, папиллярный и фолликулярный рак проявляется в сочетании с ау­тосомно-доминантным наслдованием  какого-либо гена и/или возможно был обусловлен плейотропным влиянием мутантного гена или генов участвующих в патогенезе опухоли, вызывая развитие неоплазий не в щитовидной железе. Наиболее вероятным представляет­ся  комплексность молекулярного процесса во время трансформации предшествующей ра­звитию заболевания. Сложное взаимодействие таких факторов как: нарушение дифферен­цировки неврального гребня, эндокринное влияние, действие генов модификаторов и ад­дитивное взаимодействие генотипа и средовых факторов, которые по видимому и приво­дят к очень специфическим клинико-патологическим изменениям при этих синдромах.   

     Как видно из полученных данных папиллярный и фолликулярный рак, являясь наибо­лее распространенной формой рака щитовидной железы, имеет комплексную этиологию, а генетические факторы играют существенную роль в их развитии. Важными ключами к  пониманию этиологии и генетической детерминации НМРЩЖ является наличие наследственно обусловленных форм этого заболевания, склонность к первично множественным поражениям во много раз превышающие популяционную частоту и разная степень поражения женщин и мужчин (1:5). Поскольку наблюдается гетерогенная природа развития НМРЩЖ, требуется всесторонние изучение различных признаков его проявления. Анализ семей больных НМРЩЖ показал, что 4% родственников поражаются различными злокачественными и неоплазиями и около 3% доброкачественными. Кроме того, на основании анализа данных по изучению наследственных синдромов, компонентом или интегральной частью которых является НМРЩЖ и первично множественных неопла­зий, которыми поражаются эти больные, было предположено существование общих зако­номерностей в поражении разных тканей в семьях больных НМРЩЖ. Так, исходя из про­веденного анализа, обнаруженная ассоциация между поражением тканей щитовидной железы, почки, молочной железы, кожи (меланомой), нервной системы и толстой кишки, должна учитываться при анализе семей больных этим заболеванием. Это предположение подтверждается другими данными, полученными в Шведской популяции включавших в  3292 пациентов с РЩЖ [8].

        Следует подчеркнуть, что для большинства НМРЩЖ генетическая основа неизвест­на, поэтому центральным является описание фенотипа и семейной ситуации. Изучение се­мей больных НМРЩЖ может обеспечить возможность выявления лиц предрасположен­ных к этому заболеванию. Идентификация лиц с высоким риском развития НМРЩЖ пред­полагает последующее ультразвуковое исследование щитовидной железы один, два раза в год. И хотя целесообразность активного скрининга родственников обсуждается до сих пор, однако при наличии доброкачественных заболеваний щитовидной железы у родственни­ков больных, следует учитывать высокий риск аналогичного заболевания  в семье и прово­дить обследование родственниковкаждые 5 лет.

    Профилактическая тиреоидэктомия определена при синдромах МЭН 2А и Б, но не пред­назначается для синдромов, компонентом которых является НМРЩЖ или для семейных форм НМРЩЖ. Поэтому родственников из этих семей (семейный НМРЩЖ) следует под­вергать ультразвуковому исследованию щитовидной железы  и при необходимости – цито­логическому анализу лимфоузлов, начиная с 20 лет. Ультразвуковое обследование почек в таких семьях поводится менее часто  и более позднем возрасте  [14].

 

Литература

     1. Canchola A., Horn-Ross P., PurdieD. // Risk of Second Primary Malignancies in Women with Papillary Thyroid Cancer American. J of Epidemiology.- 2006.-V.163.- № 6.- Р.521-527

     2. Courseaux A., Grosgeorge J., Gaudray P. et al. // European Consortium on MEN 1: De­finition of the minimal MEN1 candidate area based on a 5-Mb integrated map of proximal 11q13 Genomics.- 1996.- V.37.- P. 354-365.

     3. Chen AY.,  Levy L., Goepfert H.,. Brown B.W.,  Spitz M.R. Vassilopoulou-Sellin R.// The development of breast carcinoma in woman  with thyroid carcinoma. Cancer .- 2001.- V.92.- № 2.- P.225-231.           

     4. Eng C.// Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet.- 2000.- V. 37.- Р. 828–830.

     5. Eng C, Parsons R. Cowden syndrome. In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds. The genetic basis of human cancer.- New York: McGraw Hill.- 1998.- P. 519–526.

     6. Carney JA, Gordon H, Carpenter PC, Carney J.A, Carpenter P.C, Shenoy B.V, Go V.L. //The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine (Balti­more).-1985.-V64.-№ 4.-P.270-283.                                                                      

      7. Gimm O, Attie-Bitach, Tees JA, Vekemans M, Eng C.L. //Expression of the PTEN tumour suppressor protein during human development. Hum Mol Genet.- 2000.-V. 9.- P.1633-1639

      8. Hamminki K., Eng C., Chen B. // Familial risks for Nemedullary Thyroid Cancer. J of Clin.Endocrin.and Metabolism. 2005.- V.90.- №10.-P.57-47-5753.

     9. Kinzler KW, Nilbert MC, Su NKL. // Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science. - 1991. -V.253. -P. 661–664.

    10. Konopka B, Paszko Z, Janiec-Jankowska A, Goluda M.// Assessment of the quality and frequency of mutations occurrence in PTEN gene in endometrial.  Lett.- 2002.-V. 178.- P. 43-51,

    11. Lesueur F, Stasrk M.,Tocco T. et all.// Genetic Heterogeneity in Familial Nonmedullary Thyroid Carcinoma:Exclusion of Linkage to RET, MNG1 and TCO in 56 Families. J of Clin. Endocrin. Metabolism. -2008. -V.84. -№.6. -Р.2157-2162

    12. Li L, Liu F, Ross AH.// PTEN regulation of neural development and CNS stem cells. J Cell Biochem. 2003.- V. 88.- P. 24-28

    13. Maehama, T. and Dixon, J.E. // The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate. J. Biol. Chem., 1998.- V. 273.- P. 13375 -13378

    14. Malchoff C., Malchoff  D.// The Genetics of Hereditary Nonmedullary Thyroid Carcinoma. J of Clin. Endocrin.`and Metabolism.-2002.-V.87.- №6.- P. 2455-2459

  15. Marx S.J Multiple endocrine neoplasia type 1. In :Kinzler KW,ed.//The genetic basis of human cancer.- 2^nd ed.NewYork.- McGraw Hill.- 2002.- P. 475-500

    16. Matsuo K, Tang SH, Fagin JA.// Allelotype of human thyroid tumors: loss of chromosome 11q13 sequences in follicular neoplasms. Mol Endocrinol.- 1991.-V.5. -P.1873–1879

    17. NelenM.R.,  PadbergG.W.,  PeetersE.A.J., Lin A.Y. at all // Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat. Genet. -1996.- V.13.- P.114–116.

    18. Nikiforova MN, Stringer JR, Blough R.  et all// Proximity of chromosomal loci that participate in radiation-induced rearrangements in human cells. Science. - 2000.-V. 290.-P.138–141.

    19. Pachnis V, Mankoo B, Costantini F // Expression of the c-ret proto-oncogene during mouse embryogenesis. Development.- 1993.-V.119.-1005–1017

     20. Reifenberger J., Wolter M., Bostrom J. et al. //Allelic losses on chromosome arm 10q and mutation of the PTEN(MMAC1)tumor supressor gene in primary and metastaticmalignant melanomas. Virchov Arch.- 2000.- № 436.- P. 487-493.

    21. Ronckers CM, McCarron P, Ron E. // Thyroid cancer and multiple primary tumors in the SEER cancer registries. Int J Cancer. -2005.- V.117. - P. 281–288.

    22. Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME. et al.// Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer.- 2003.- V. 89.- P.1638–44.

    23. Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N at all.// High frequency ofmutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. -2004.- V. 304.- P. 554-558.         

    24. Schuchardt A, D’Agati V, Larsson-Blomberg L. et al // Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor RET. Nature. -1994. -V. 367. -P. 380–383. 

    25. Shenoy BV, Go VLW. //The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine. -1985.-V. 64.-P. 270–283

     26. Soravia C.,Sugg S.L.,Berk T., at all.// Familial adenomatous polyposis-associated thyroid cancer. Am J Pathol.-1999.- V.154.- P.127-135.

     27. Zedenius J, Wallin G, Svensson A, et al. //Allelotyping of follicular thyroid tumors. Hum Genet.- 1995.-V. 96.-P.27–32.

     28. Matsuo K, Tang SH, Fagin JA.// Allelotype of human thyroid tumors: loss of chromosome 11q13 sequences in follicular neoplasms. MolEndocrinol.- 1991.- V.5.-P.1873–1879